Müzik hayatına Galatasaray Lisesi'nde okuduğu yıllarda başlayan Manço'nun ilk kurduğu grupun adı Kafadarlar, daha sonrakiyse Harmoniler'dir. Üniversite yılları Belçika'da geçti. 1963-1971 yılları arasında Kraliyet Güzel Sanatlar Akademisi'nde resim ve grafik eğitimi aldı. İlk 45'liğini 1966 yılında Paris'te çıkardı. Türkiye'ye 1970 yılında döndü. Daha sonra MFÖ grubunu kuracak olan Fuat Güner ve Mazhar Alanson'la birlikte Kaygısızlar grubunu kurdu. 1971'de Moğollar'la çalıştı. Aynı yıl Kurtalan Ekspres grubunu kurdu. 1975'te ilk albümünü çıkardı. 1983'te Eurovison elemelerine Kazma adlı parçasıyla katıldı fakat elendi. 1988'de 7'den 77'ye adlı çocuk programına başladı. Bestelediği 200 üzerinde şarkı 12 altın ve 1 platin albüm kazandırdı. 1991 yılında Devlet Sanatçısı ünvanını kazandı.
1 Şubat 1999 yılında İstanbul Moda'da evinde hayata veda etti. Kanlıca Mezarlığı'na gömüldü. 1978'de evlendiği Lale Manço ile evliliğinden Doğukan ve Batıkan adlı iki oğlu vardır. Tek sinema denemesinde, 1975 yılında çekilen Baba Bizi Eversene filminde Mahir rolünde oynadı.