İtalyan kökenli Vivien ve Anthony De Palma çiftinin 3 çocuğunun en küçüğü olarak Newark, New Jersey'de doğdu. Kanlı görüntülere olan ilgisini cerrah olan babasını izleyerek edindiğini açıklamıştır. Philadelphia'da büyüyen De Palma çocukluk ve gençlik yıllarında bilim ve teknolojiye çok meraklıydı. Columbia Üniversitesi'nde fizik okurken sinemaya merak sardı ve kısa metrajlı filmler çekmeye başladı. De Palma bu filmlerin sayesinde ilişki kurduğu Sarah Lawrence College'de 1962'de ilk uzun metrajlı filmi 'The Wedding Party'i çekme şansı buldu. 1969 kadar yayınlanmayan filmin kadrosunda o üniversiteden Jill Clayburgh ve Brooklyn'den kendine Bobby De Niro diyen bir genç vardı. Sinemadaki ilk yıllarından itibaren Alfred Hitchcock'un büyük bir etkisi olmuştur.
De Palma'nın beyazperdede gösterilecek ilk filmi 1968'de yayınlanan 'Murder a la Mod' oldu, ancak eleştirmenlerin ilk farkettiği filmleri, savaş karşıtı 'Greetings' ve bir yıl sonra bu kez Robert De Niro olarak tanınan oyuncuyla çalıştığı 'Hi, Mom!' oldu. De Palma, Sisters (1973) filminde teknik olarak Hitchcock'tan etkilendiğini hiç inkar etmedi, hatta bunu vurgularcasına Hitchcock'un birçok filminde müziklere imza atmış Bernard Herrmann ile beraber çalıştı. O güne kadar en önemli filmi, hatta sinema tarhindeki en iyi Stephen King uyarlaması olabilecek 1976 yapımı 'Carrie'deki teknikler, ikiye ayırdığı ekran ve şoklu sahte rüya sonlar, De Palma markası olarak sinema kültürüne eklendi. Ağır çekimler, pan çekimler, kanlı sahneler, Hermanesk müzikler, dolanbaçlı sonlar ve kim olduğu anlaşılmayan karakterler ile tarzını oturturken, 1983 yapımı Al Pacino'nun başrolde oynadığı ünlü 'Scarface' ile 'suç iyi birşey değildir' dönemine başladı. 1986 ve 1987 yıllarında çektiği 'Wise Guys' ve 'The Untouchables' filmlerinde bol bol kan kullanarak, kötü karakterlerin gerçekte sevilmeye değer olmadığını belirten filmler yaptı. Vahşetin başka bir türüne 1989'da 'Casualties of War' ile bir tabur Amerikan askerinin elinde esir olan Vietnamlı bir kadına yapılan işkencenin hikayesine göz attı. 1992'de ise en sevdiği aktörlerden biri olan John Lithgow ile bir kişinin karakter bölünmesini anlattığı 'Raising Cain'i çekti. 1 yıl sonra Al Pacino ile tekrar çalıştı ve yıllardar sonra en çok olumlu tepki aldığı filmi 'Carlito's Way'i çekti. Hollywood'da pek genel olmayan yönetmen hakimiyetini kuran ve filmlerinde oynattığı yıldızlardardan ziyade kendi adı sayesinde sinemaya izleyici çekebilen bu değerli yönetmen 'Mission: Impossible' ve 'Snake Eyes' gibi büyük bütçeli, yıldız kadrolu filmler çekip kendi imzasını hissettirdi. Daha sonra Mission to Mars (2000), Femme Fatale (2002), Passion (2012) gibi filmleri yönetti.
İlk dönem filmlerinde de sıkça birlikte çalıştığı Nancy Allen ile 1979'dan 1983'e kadar evli kaldı. 1991'den 1993'e dek yapımcı Gale Anne Hurd ile ikinci evliliğini yaptı ve kızı Lolita De Palma bu birliktelikten doğdu. Darnell Gregorio ile de kısa bir evlilik yaşayan yönetmenin bu ilişkiden 1996'da Piper adında bir kızı daha oldu.
