Winnetka, Illinois'da William Charles O'Donnell, Sr. ve Julie Ann Rohs von Brecht'in 7 çocuğunun en küçüğü olarak doğdu. 4 ablası, 2 ağabeyi vardı. Modellik yapmaya ve reklamlarda oynamaya ortaokul yıllarında başladı. O'Donnell sinema kariyerine 'Men Don't Leave' filminde Jeccisa Lange'ın asi oğlu Paul Brickman'ı canlandırarak eleştirmenlerden tam not alan rolüyle başladı. 1988'de Loyola Academy'de lise eğitimini tamamladı ve Boston College'da pazarlama okumaya başladı.
Ancak sinema kariyeri 1990'ların başında son sürat ilerledi. 1991'de Jon Avnet'ın Oscar'a aday gösterilen 'Fried Green Tomatoes'unda küçük ama akıllarda kalıcı bir rolde oynadı. 1992'de O'Donnell, Al Pacino ile birlikte kamera karşısına geçip kör bir albaya yardımcılık yapan lise öğrencisi Charlie Simms'i canlandırdığı Martin Brest'in bol ödüllü Kadın Kokusu (Scent of a Woman) filmiyle beğeni kazandı. Bu rolüyle En İyi Yardımcı Oyuncu dalında Altın Küre'ye aday gösterildi ve Chicago Film Eleştirmenleri ödülünü aldı. Hemen ardından Üç Silahşörler (The Three Musketeers) filminde D'Artagnan'ı canlandırdı. O'Donnell bir romantik komedi olan 'Circle of Friends' filmindeki rolü için İrlanda aksanı taklit etmeyi öğrendi ve 1995 yılının hasılat rekortmeni 'Batman Forever' filmindeki Robin tiplemesiyle sevenlerinin kalbine taht kurdu. Hemen ardından 'The Chamber' ve 'In Love and War' da Sandra Bullock'la izleyicilerin karşısına geçtikten sonra 1997'de Batman & Robin filminde rol almıştı. 2000 yılında Peter Garrett adlı bir dağcıyı canlandırdığı Dikey Limit (Vertical Limit) filminde oynadı. 2000'lerde sinemada fazla yer almadı. 2008 yılında Kit Kittredge: An American Girl ve Max Payne adlı filmlerde yer aldı. 2009'da başlayan NCIS: Los Angeles dizisinde başroldeki Callen karakterini canlandırdı.
1997'de öğretmen Caroline Fentress ile evlenen O'Donnell'ın Lily O'Donnell (d. 1999), Christopher Eugene "Chip" O'Donnell (d. 2000), Charles McHugh O'Donnell (d. 2003), Finley O'Donnell (d. 2006) ve Maeve Frances O'Donnell (d. 2007) adlarında 5 çocuğu bulunmaktadır.