Lynch 1946'da Missoula, Montana'da dünyaya geldi. Babası Donald Walton Lynch, Tarım Bakanlığı'nda araştırmacı, annesi Edwina "Sunny" Lynch İngilizce öğretmeniydi. Anne tarafından büyük dedeleri, Finlandiya'dan göç etmiştir. Çocukluk yıllarında babasının işi nedeniyle birçok kez şehir değiştirdi. Boston'da ve sonrasında Philadelphia'da resim eğitimi aldı. 1970'lerin başında sinemaya ilgi duymaya başladı ve ilk kısa filmlerini bu dönemde çekti. 1977 yapımı siyah-beyaz filmi Eraserhead ile tanındı. 1980 yapımı Fil Adam (The Elephant Man) filmi 8 dalda Oscar adaylığı kazandı. 1980'lerde Dune ve Blue Velvet ile artan başarısı 1996'da yönettiği Kayıp Otoban (Lost Highway) ile doruğa ulaşmıştır. Ardından 2001'de Mulholland Çıkmazı (Mulholland Drive) ve deneysel kısa filmleri geldi. 2006'da ise Inland Empire adlı bir başka uzun metrajlı filmi geldi.
Filmlerinde kısık sesli gürültüler, çürümüş nesneler, bozulmuş karakterler ve polarize edilmiş karanlık dünyalar kurgulaması ile dikkatleri üzerine çekmiştir. Kariyeri boyunca aykırı fikirlerini kendine özgü, nesnellikten uzak ve sembolik anlatımıyla cesurca sinema perdesine yansıtan yönetmenin özellikle 2002 sonrasındaki son dönem filmleri, fazla kişisel olmakla eleştirilmiştir.