1980'de henüz 18 yaşındayken Freddy Moore ile evlenen Moore 5 yıl sonra ayrıldı. Bu evlilikte edindiği Moore soyismini sahne adı olarak kullanmaya devam eden oyuncu, bir süre Emilio Estevez ile birlikte oldu. 1987'de, o yılların ünlü dizisi Mavi Ay'ın yıldızı Bruce Willis ile evlendi. Bu evlilikten Rumer (d. 1988), Scout (d. 1991) ve Tallulah (d. 1994) adında 3 çocuk dünyaya getirdi. 2000'de Willis ile resmen yollarını ayırdı. 2003'te kendisinden 15 yaş küçük aktör Ashton Kutcher ile birlikte olmaya başlayan Moore, 2005'te evlendi ve çift 2013'te ayrıldı.