1964'te Kansas City'de, öğretmen bir anne ve psikolog bir babanın çocuğu olarak doğdu. Cindy ve Colin adında iki kardeşi vardır. Çocukluğu süresince birçok farklı şehirde yaşayan Cheadle, Red Rocks CC'de Oyunculuk bölümünü bitirdi. 80'li yılların ortasından itibaren sinema filmlerinde rol almaya başladı. 1995'te Devil in a Blue Dress filmiyle ilk büyük çıkışını yakaladı. 1996'da Rebound filminde efsane sokak basketçisi Earl Maniagult'u canlandırdı. 2001'de Kod Adı Köpekbalığı ve Ocean's 11 filmlerinde oynadı. Ocean's 11 filmindeki Basher Tarr rolünü serinin 2. ve 3. filmlerinde de sürdürdü. 2004'te oynadığı Hotel Rwanda filmiyle çok büyük başarı elde etti. Oscar ve Altın Küre adaylıkları kazandı. 2005'te Oscar kazanan Crash filminin başrolünde yer aldı.
Iron Man film serisinde ve diğer Marvel filmlerinde War Machine rolünde izlediğimiz oyuncu, ayrıca 2011 yılından 2016'ya kadar House of Lies adlı dizinin başrolünde Marty Kaan karakterini canlandırdı.
Aktris Bridgid Coulter ile 1992'den birlikte olan Cheadle'ın Ayana Tai (d. 1995) ve Imani (d. 1997) adlarında 2 çocuğu vardır.