Grace Valle ve Moore Peters Huffman çiftinin çocuğu olarak 1962'de Bedford, New York'ta doğdu. Doğumundan 1 yıl sonra ailesi ayrıldı ve annesiyle büyüdü. 6'sı kız 7 kardeşi vardı. Çocukluğunun büyük kısmı Colorado'da geçti. NYU ve Londra'daki Royal Academy of Dramatic Arts'ta eğitim aldı ve kariyerine tiyatrocu olarak başladı. İlk Broadway oyununda David Mamet'in Speed the Plow'unda Karen rolüyle sahneye çıktı. Mamet ve gelecekte eşi olacak William H. Macy ile New York Atlantic Theater Company'i kurdu.
1988'de ilk sinema deneyiminde yine Mamet'in Things Change filminde küçük bir rol aldı. 1990'ların başında daha çok TV filmlerinde oynadı, ama Reversal of Fortune, Hackers, The Spanish Prisoner ve Magnolia gibi sinema filmlerinde de göründü. 1995'te David Mamet'in Cryptogram oyunundaki performansıyla Obie Ödülü kazandı. 1998'de başlayıp 2000'de biten Sports Night adlı komedi dizisindeki Dana Whitaker rolüyle şöhretini artırmaya başladı. Kim Possible çizgi filminde seslendirme yaptı. Frasier, The West Wing, Girls Club'daki küçük rollerden sonra Out of Order dizisiyle tekrar başrole döndü. 2004'te başlayan Umutsuz Ev Kadınları (Desperate Housewives) dizisiyle Türkiye ve tüm dünyada çok fazla tanındı. Dizideki Lynette rolünü tam 8 sezon sürdürdü. 2005 yılında rol aldığı Transamerica filmindeki rolüyle de En İyi Kadın Oyuncu dalında Altın Küre kazandı. 2015'te başlayan American Crime dizisinin 3 sezonunda farklı rollerle yer aldı.
1997'de bir başka ünlü oyuncu William H. Macy ile evlenen sanatçının Sophia Grace (d. 2000) ve Georgia Grace (d. 2002) adlarında 2 kızı bulunmaktadır.