Isaacs, Yahudi kökenli Sheila-Eric Isaacs çiftinin çocuğu olarak 1963'te Liverpool'da doğdu. 4 çocuklu bir mücevher ustasının üçüncü oğlu olan Isaacs'in önceleri oyunculuğa fazla merakı yoktu. Lisenin sonlarına dek doktor, avukat ve muhasebeci olma planları yapan Isaacs, kardeşlerine uygun şekilde hukuk okumaya karar verdi. Ancak Bristol Üniversitesi'ndeki ilk yılında oyunculuğun etkisine kapılarak, hukuk eğitimini yarıda bırakıp London's Central School of Speech and Drama'ya kayıt oldu. Oyunculuk eğitiminden kısa süre sonra ekranlarda ve sahnelerde görünmeye başladı. Jeff Goldblum ve Emma Thompson'ın başrollerini paylaştığı The Tall Guy adlı 1989 yapımı filmle ilk sinema filminde oynadı. Yine o yıl Capital City dizisinde Chas Ewell rolüyle 24 bölüm yer aldı. Bir süre çoğunluk dizilerde oynadıktan sonra 1994'te Paul W. S. Anderson'ın kült filmi Shopping filmiyle yeniden sinemaya döndü. Dragonheart (1996), Armageddon (1998), Divorcing Jack (1998), The End of Affair (1999) gibi 90'ların önemli filmlerinden bazılarında kendine yer buldu. Yine Anderson'ın Event Horizon ve Asker (Soldier) gibi filmlerinde kendine yer buldu.

2000'de, Mel Gibson'la birlikte rol aldığı ve Roland Emmerich'in yönettiği Vatansever (The Patriot) filmindeki Albay William Tavington rolüyle dikkatleri üzerine çekti. Bu performansıyla Londra Sinema Eleştirmenleri Cemiyeti Ödülü'ne adaylık kazandı. 2001'de Ridley Scott imzalı, eleştirmenlerce beğenilen gişe devi 'Black Hawk Down/Kara Şahin Düştü'de kurşun kafalı Kaptan Mike Steele'i canlandırdı. Yine 2001'de, The Last Minute filminde oyunculuğun yanında şarkıcılık yeteneklerini de sergileme fırsatı buldu. Keanu Reeves ile Charlize Theron'un başrollerini paylaştığı Kasımda Aşk Başkadır'da (Sweet November) ise eşicinsel Chaz rolünde oynayarak, bir sahnede sansasyonel, askısız ve payetli bir elbiseyle izleyici karşısına çıktı. Ayrıca Mike Figgis'in deneysel filmi 'Hotel'in jeneriğinde göründü.

Isaacs'in kariyerinde  2002 yılı önemli bir dönüm noktası oldu. 2002 yapımı acı-tatlı romantik komedi 'Passionada'da eleştirmenleri bir kez daha büyüledi ve aralarında Rex Reed'in de bulunduğu bazı eleştirmenlerce 'genç Cary Grant'e benzetildi. P.J. Hogan'in yönettiği 'Peter Pan'deki ikili performansı (Kaptan Hook ve Bay Darling) eleştirmenlerce ayakta alkışlandı. Jackie Chan'le birlikte oynadığı 'The Tuxedo'da kibar bir uluslararası ajanı canlandırırken, John Woo'nun yönettiği 'Windtalkers'da Nicolas Cage'le başrolü paylaşmıştı. Ama asıl şöhretini Warner Bros. Pictures'ın dev yapımı Harry Potter ve Sırlar Odası'nda (Harry Potter and the Chamber of Secrets) sinsi Lucius Malfoy'u başarıyla canlandırdıktan sonra elde etti. Isaacs, Harry Potter ve Ateş Kadehi (Harry Potter and the Goblet of Fire) ve serinin sonraki filmlerinde 'Ölüm Yiyen' Lucius Malfoy'u tekrar canlandırdı. 2004'te Belfastlı fotomuhabiri Colin Ayres rolüyle NBC yapımı 'The West Wing'de konuk oyuncu olarak 3 bölümde yer aldı.

2005 yılında Sundance Film Festivali'nde galaları yapılan Rodrigo Garcia'nın 'Nine Lives'ında Robin Wright Penn'le oynadığı yürek yakan romantik, 'Chumscrubber'daki ezik köylü baba karakterlerini canlandırdı. Rob Bowman'ın yönettiği Elektra'da oynadı. Donal Logue'un 'Tennis Anyone'ındaki komik, şovenist ve homofobik film yıldızı tiplemeleriyle, Isaacs neslinin en çok yönlü oyuncularından biri olduğunu kanıtladı.

2006 yapımı Friends with Money adlı komedi filminde Catherine Keener, Jennifer Aniston, Joan Cusack ve Frances McDormand'la birlikte rol aldı. Yine 2006'da başlayıp 3 sezon yayınlanan Showtime yapımı Brotherhood'un başrolündeki gangster Michael Caffee karakterini canlandırdı. 2008 yılında, aynı adlı ödüllü oyundan uyarlanan ve başrolünü Viggo Mortensen'le paylaştığı Good filminde oynadı. A Single Shot, Rio I Love You, A Cure for Wellness gibi filmlerde oynadı. Justice League: Gods and Monsters'da Lex Luthor'ı seslendirdi. 2017'de başlayan Star Trek: Discovery dizisinde Gabriel Lorca karakterini canlandırdı.

Belgesel yönetmeni Emma Hewitt'le evli olan Isaacs'in 2 kızı bulunmaktadır.