Christopher Cornelius "Kit" Culkin ve Patricia Brentrup çiftinin çocuğu olarak New York'ta doğdu. Shane (d. 1976), Dakota (1979–2008), Kieran (d. 1982), Quinn (d. 1984), Christian (d. 1987) ve Rory (d. 1989) adlarında 6 kardeşi vardır. Kardeşlerinin de çoğu oyunculuk yapmıştır. Professional Children's School'da eğitim alan Culkin, 10 yaşında başrolünde oynadığı Evde Tek Başına (Home Alone) filminde canlandırdığı Kevin rolüyle müthiş bir çıkış yaptı. 1990'ların ilk yarısında arka arkaya oynadığı ve çoğunlukla 'haylaz çocuk' karakterlerini canlandırdığı filmlerle damgasını vurdu. 1992'deki serinin 2. filmi Lost in New York'un yanında Kız Arkadaşım (My Girl), İyi Evlat (Good Sun) ve Richie Rich gibi filmlerle 90'ların komedi klasiklerinden bazılarına imza atmış oldu.
Çocuk yaşta müthiş bir şöhret yakalayan Culkin, 2003'e kadar başka bir filmde oynamadı. Culkin, yetişkinlik hayatında aynı başarıyı tam olarak sürdüremedi. Filmlerde aldığı rolleri azalan Culkin, aynı zamanda alkol ve uyuşturucu problemleri de yaşadı. 2010'lu yıllarda The Pizza Underground adlı grubun vokalliğini üstlendi.
1998'de Rachel Miner ile evlenen Culkin, 2002'de eşinden resmen boşandı. Sonrasında uzun yıllar Mila Kunis ile birliktelik yaşadı.