Yapımcı Paula Hart ve marangoz William Hart'ın çocuğu olarak Smithtown, New York'ta doğdu. 5 kardeşin en büyüğüydü ve kardeşleri Trisha, Elizabeth, Brian ve Emily de oyunculuk yapmıştır. 1990'da anne ve babasının boşanmasının ardından annesi ve kardeşleriyle birlikte New York'a taşındı. Annesinin Leslie Gilliams ile yaptığı ikinci evlilikten doğan Alexandra, Samantha ve Mackenzie adlarında 3 üvey kardeşi vardır.
Hart, dört yaşından itibaren önce Broadway'de sonra da çeşitli reklam filmlerinde oynamaya başladı. 1986'da Timsah Dundee filminde kısa bir sahnede rol aldı. 1986 yılında Katherine Helmond ve Sid Ceasar'la oynadığı Christmas Snow adlı filmi 1987'de "Primetime Emmy" ödülünü kazandı. İlk çıkışını 1991 yılında, Nickelodeon kanalında başrol oynadığı Clarissa Explains It All dizisiyle yaptı. Dizi 1994 yılında yayından kaldırıldıktan sonra New York Üniversitesi'ne gitti ancak eğitimini tamamlamadı. Bu dönemlerde Twisted Desire - Komplo, The Right Connections, Silencing Mary gibi filmleri de ABD'de çeşitli televizyon kanallarında gösterildi.
Oyuncu, 1996'da başlayan Sabrina, The Teenage Witch dizisiyle tüm dünyada tanındı. Dizide Hart, 16 yaşında cadı olduğunu öğrenen yarı-ölümlü genç bir lise öğrencisini canlandırdı. Toplam 163 bölümden oluşan ve Türkiye'de Tatlı Cadı Sabrina adıyla yayınlanan dizi, 1996'dan 2003 yılına kadar 7 sezon boyunca önce ABC sonra da WB kanalında devam etti. 1999 yılında Drive Me Crazy filminde Adrian Grenier ile başrolü paylaştı. Filmin bir şarkısını o dönem Melissa Joan Hart'ın arkadaşı olan Britney Spears yaptı. Film Türkiye'de Sen Aşk Nedir Bilir misin? adıyla gösterildi. 2003 yapımlı Kontrollü Aşk adlı filmde baş rolü Carmen Electra ile paylaştı. 2005 yapımlı Satin adlı filmde Hamilton von Watts'la başrol oynadı. Bu film 2011 yılında gösterime girdi. Bu yıl ayrıca Mute adlı kısa filmin yönetmenliğini yaptı; filmde kardeşi Emily Hart başrol oynadı. Film Palm Springs Festivalinde gösterildi.
2008 yılında Amerikan ABC Family kanalında gösterilen filmi Kelepçeli Tatil yılın en çok reyting alan TV filmi oldu. Başrolünü Mario López ile paylaştığı filmde Trudie rolüyle ekran karşısında ses getirmeyi başardı. Başrol oynadığı korku filmi Whispers & Lies 6 Nisan 2008 de LMN TV de gösterildi. 2009'un Nisan ayında ABC kanalında gösterilen Sahte Nişanlım filminde Joey Lawrence'la başrol oynadı. Filmde hediyeleri almak için sahte evlilik planları yapan Jennifer karakterini canlandırdı. 2009 yılında Amerikanın ABC kanalında Dancing with the Stars yarışmasının 9. sezonunda Mark Ballas ile dans etti. Ancak 6. haftada yarışmadan elendi. Ağustos 2010'dan 2015 yılına kadar Melissa & Joey dizisinde başrolde oynadı. Dizide Melanie karakterini canlandırdı.
2003 yılında müzisyen Mark Wilkerson ile evlendi. Bu evlilikten Mason Walter Wilkerson (d. 2006), Braydon Hart Wilkerson (d. 2008) ve Tucker McFadden Wilkerson (d. 2012) adlarında 3 erkek çocuğu dünyaya getirdi.
