12 Temmuz 1978’de Porto Riko’lu Rafael Rodriguez ve Dominik Cumhuriyeti asıllı Carmen Milady Pared’in kızı olarak Bexar County, Texas’ta dünyaya geldi. 8 Yaşındayken anne ve babası boşanan Rodriguez, annesiyle birlikte Dominik Cumhuriyeti'ne yerleşti ve dindar bir kadın olan anneannesi tarafından Yehova Şahidi olarak yetiştirildi. 3 sene sonra Porto Riko’ya ardından da New Jersey’e yerleştiler ve 6 okuldan atıldıktan sonra 17 yaşında liseyi terk eden Rodriguez, daha sonra Lise mezunu sayılmasını sağlayan GED sınavına girdi ve başarılı oldu.
Oyuncu olmak isteyen Rodriguez, düşük bütçeli film Girlfight‘ın oyuncu seçmelerine katıldı ve başvuran 350 kişi arasından seçilmeyibaşardı. Bu ilk denemesinde boksör olmaya çalışan sorunlu genç kız 'Diana Guzman' rolünü canlandırdı ve 2000’de yayınlanan bu filmdeki performansıyla hemen dikkatleri üzerine çekti.
2001 yapımı 3 A.M.’den (Salgado rolünde) sonra, aynı yıl Paul Walker ve Vin Diesel ile birlikte Hızlı ve Öfkeli'de (Letty rolünde) oynadı. 2002’de Milla Jovovich’le birlikte sevilen Pc oyunu Resident Evil’ın sinema uyarlamasında 'Rain Ocampo' rolünde oynadı.
Stuff Magazine dergisinin 102 Sexiest Women In The World oylamasında 77., Maxim Magazine’in 100 Sexiest Women sıralamasında ise 34. oldu.
Driv3r’da ‘Calita’ karakteri ve Halo 2’de bir deniz kuvvetleri görevlisi olmak üzere, 2004’de iki başarılı video oyununda seslendirme yaptı. Cartoon Network kanalında yayınlanan IGPX serisinde de ‘Liz Ricarro’ karakterini seslendirdi. 2003’de Samuel L. Jackson ve Colin Farrell’la birlikte rol aldığı S.W.A.T. adlı filmde 'Chris Sanchez'i canlandıran Rodriguez, 2006 yapımı korku filmi The Breed’de 'Nicki' karakterini oynadı.
2004 yılında ABC televizyonunda yayınlanmaya başlayan Lost adlı dizinin 2. sezonunda (2005-2006) sert polis 'Anna Lucia Cortez' karakterini canlandırdı. Basında karakterinin, çekimler sırasında setteki sorunlu davranışları yüzünden öldürüldüğü söylentileri çıkınca Rodriguez, kendi karakterinin öleceğinin baştan beri zaten belli olduğunu açıkladı.
Mart 2002’de bayan oda arkadaşına saldırmaktan tutuklanan ama daha sonra arkadaşının iddialarını geri çekmesi üzerine, serbest bırakılan Rodriguez, kasım 2003 ‘te 2 trafik kazasından dolayı yine hakim karşısına çıktı. 22 temmuz’da bir motorsikletliye çarpıp, olay yerini terk etti, 4 kasımda ise alkollü bir şekilde hız yaparken yakalandı. Her iki seferde de Rodriguez’in ehliyetine el konuldu. Haziran 2004’te 3 olaydan dolayı vurup kaçmak , alkollü araba kullanmak ve ehliyetsiz araba kullanmak suçlarından yargılandı ve 48 saat hapiste kaldı. Mahkeme kararıyla 3 aylık bir alkol programını tamamlayan Rodriguez, New York hastahaneleri morglarında toplum hizmeti yaptı. Ayrıca bu olaylardan dolayı 3 yıl boyunca gözlem altında tutulmasına karar verildi.
2005 yılında Hawaii’de Lost dizisinin çekimleri için gittiği Honolulu’da da polis tarafından bir çok kez gözaltına alınan Rodriguez, 1 kasımda Oahu’da 55 mil hız sınırı varken 83 mil ile giderken yakalandı ve 357 dolar ödemeye mahkum oldu. 20 ekimde 35 mil hız sınırı varken 90 mille giderken yakalanıp, 300 dolar ödemeye, 24 ağustosta ise 50 mil hız sınırı varken 80 mille giderken yakalanıp, 197 dolar ödemeye mahkum edildi. 1 aralık 2005’de yine Lost’da ‘Libby’ karakterini canlandıran Cynthia Watros ile bikaç dakika arayla Honolulu polisi tarafından trafik kurallarını hiçe saymak ve alkollü araba kullanmak suçlarından tutuklandılar. Çıktığı mahkeme sonunda 500 dolar para cezası ödemesine ve toplum hizmeti yerine kendi seçimiyle 5 gün hapiste kalmasına karar verildi.
2001'de The Fast and the Furious filminde birlikte oynadığı Vin Diesel ile bir süre beraberlik yaşayan Rodriguez, paten yapmaktan ve piyano çalmaktan hoşlanıyor. Cinsel tercihleri ile ilgili soru işaretlerine net yanıtlar vermeye Rodriguez, 2013 Ekim ayında biseksüel olduğunu açıkladı.
