Orlando Magic tarafından 1992 NBA Draftı'nda 1. sırada seçilen O'Neal, 4 yıl burada oynadı. 1996'da Los Angeles Lakers'a transfer oldu ve burada 3 şampiyonluk kazandı. Daha sonra 2004'te Miami Heat'e takas edildi ve burada da 2006 yılında bir şampiyonluk elde etti. Kariyerinin sonunda Phoenix Suns, Cleveland Cavaliers ve Boston Celtics forması giydikten sonra 2011'de basketbola veda etti.
Basketbolu bıraktıktan sonra televizyoncu olan O'Neal, Shaqtin' A Fool adlı programı hazırlayıp sundu.