1970'te onkoloji hemşiresi Patricia Ann ve finans planlamacısı James H. Smith'in çocuğu olarak Orangeburg, Güney Carolina'da doğdu. Henüz çok gençken Van Nuys, California'ya taşındılar. Henüz 8 yaşında müzikallerle başlayan kariyerinde ilk yıllarda daha çok müzik baskın bir yere sahipti. 1982'de Annie müzikalinde görünerek profesyonel anlamda ilk rolünü üstlenmiş oldu.
Shawnee Smith, 1987'de North Hollywood Lisesi'nden mezun oldu. Sahnelerden sonra televizyona geçti ve çeşitli dizi ve TV filmlerinde rol aldı. Sinemada ilk küçük çaplı ününü, bir yeniden çevrim olan "The Blob" ile kazandı. Buradaki Meg Penny rolüyle Young Artist Award'a (1988) "Korku ve Gizem Filminde En İyi Genç Oyuncu" dalında aday oldu. Kariyerinin geri kalan kısmında izleyicilerin onu özdeşleştireceği korku filmlerinde oynamaya da bu şekilde başladı. Arada hala "The Shining" gibi televizyon projelerinde yer alsa da sinemaya daha fazla önem vermeye başladı ve "Leaving Las Vegas" ve "Armageddon" gibi büyük yapımlarda küçük rollerde göründü. 1968 tarihli sürreel klasik "Carnival of Souls"un yeniden çevriminde başrol oynadı. Ülkemizde yayınlanmayan "Becker" adlı uzun soluklu dizideki başrolüyle nihayet şeytanın bacağını kırdı. Yönetmeni James Wan, filminde bir kadın kurbanı canlandıracak aktris olarak hiç düşünmeden Shawnee Smith'i seçti çünkü kendisi çocukluk aşkıydı. Filmin ismi “Saw (Testere)” idi.
"Saw" sadece bir fenomen olmakla kalmadı, Amanda Young rolündeki Shawnee Smith!i korku kraliçeliği tahtına yerleştirdi. İlk filmde, yüzündeki ayı tuzağına benzeyen garip bir mekanizmadan kurtuldu ve Saw'un elinden salıverilen ilk kurban oldu. Bu yüzden Saw II'de diğer kurbanların işkencelerine maruz kalan eski keş rolüne geri döndü, ana öyküdeki önemli bir kırılma noktasında yer aldı. Bundan sonra, ölümcül hastalığın pençesindeki Jigsaw katilin görevini devralan, negatif bir karakterdi artık. Arada yine büyük bütçeli bir filmde küçük bir rol aldı (The Island).
2006'da "Repo! The Genetic Opera" adlı bir kısa filmde, estetik cerrahi bağımlısı bir mirasyediyi canlandırdı. Gösterime sokulmayan, sınırlı gösterimle yapımcıların dikkatini çeken bu filmin uzun versiyonunda yerini Paris Hilton aldı. 2006 yapımı Saw III yine ortalığı birbirine kattı. 2007'de (asıl Jigsaw olan) Tobin Bell ile birlikte Spike TV Çığlık Ödülleri’nde "En İyi Kötü Karakter" dalında aday gösterildi. 2006'da aday gösterildiği "Chiller-Eyegore" ödülünü nihayet 2007'de kucakladı. Shawnee Smith'in geldiği nokta o kadar sarsılmazdı ki, MTV yapımı "Scream Queens" adlı yarışmada hem sunucu hem de jüri oldu. Yarışmanın birincisi Tanedra Howard, serinin 6. filminde başrol oynadı.
2008'de yapımcılığını da üstlendiği "30 Days of Night: Dust to Dust"da rol aldı. Direkt video piyasası için yapılan "The Grudge"ın 3. bölümünde başroldeydi. Fakat korku filmlerinden hoşlanmayan ve rol aldığı korku filmlerini izleyemeyen Shawnee Smith, Saw VI'dan sonra Amanda rolünde oynamayı reddetti. 2012'den 2014'e dek 2 sezon yayınlanan Anger Management adlı komedi dizisinde ise Jennifer Goodson'u canlandırdı.
1998'den 2003'ye kadar fotoğrafçı Jason Reposar'la evli kaldı ve bir kızı oldu. Kai Mattoon'la (2005-2006) evliliğinden de bir oğlu vardır.
