Braff, South Orange, New Jersey'de Yahudi bir ailenin çocuğu olarak dünyaya geldi. Babası Hal Braff profesör, annesi Anne Brodzinsky ise bir psikologdu. Sanatçının çocukluğunda ebeveynleri boşandılar ve başkalarıyla tekrar evlendiler.
Sanatçı, Stagedoor Manor Performans Sanatları Eğitim Merkezine katıldı. (Stagedoor Manor Performing Arts Training Center). New Jersey'de Columbia Lisesi'ni bitirdi. (Columbia High School). Daha sonra Northwestern Üniversitesi'ne devam etti.
New York Halk Tiyatrosu'nda (New York City's Public Theater) William Shakespeare'in Onikinci Gece ve Makbet oyunlarında bulundu. Woody Allen'ın 1993 yapımı filmi Manhattan Murder Mystery de küçük bir rolle gözüktü. Disney programı "Bebek Bakıcıları Klubü"nde (The Baby-Sitters Club) yine kısa bir rol aldı.
2001 yılında başladığı, NBC televizyonunda gösterilen Scrubs adlı dizide "John Dorian-J.D." karakteriyle Altın Küre ve Emmy ödüllerine aday gösterildi.