İtalya'nın Sicilya adasından ABD'ye göç etmiş ailelerin çocukları olan Charles Scorsese (1913–93) ve Catherine Cappa Scorsese'nin (1912–97) oğlu olarak Queens, New York'ta doğdu. Çocukluğunda astım olduğu için sportif aktivitelerden ziyade tiyatro ve sinemayla ilgilendi. New York Üniversitesi'nin prestijli Tisch School of the Arts bölümünde İngiliz dili ve sinema eğitimi aldı. Bu dönemde öğrencisi olduğu Haig P. Manoogian'ın kariyerinde büyük etkisi olmuş, 1980'deki vefatından sonra çektiği Raging Bull filmini Manoogian'a adamıştır. Bu yıllarda çektiği kısa filmlerle adından söz ettirdi. 1967'de ilk uzun metrajlı filmi olan siyah beyaz I Call First'ü yönetti. Robert De Niro'yla ilk önemli çalışması, 1973 yapımı Mean Streets oldu. 1974 yapımı Alice Doesn't Live Here Anymore'da boşanmış bir kadının hayata tutunma mücadelesini anlattı. Başroldeki Ellen Burstyn En İyi Kadın Oyuncu dalında Oscar ödülünün sahibi oldu.
Scorsese'nin en tanınan filmlerinden ikisi, 1970'lerin sonu ve 80'lerin başında geldi. 1976'da Taksi Şoförü'nde (Taxi Driver) Vietnam Savaşı'ndan döndükten sonra topluma entegre olmayı bir türlü başaramayan Travis Bickle'ın öyküsünü Robert De Niro'nun da olağanüstü performansıyla aktaran Scorsese, 1980'de bir başka De Niro performansıyla unutulmazlar arasına girmiş Kızgın Boğa'da (Raging Bull) boksör Jake LaMotta'nın hayatını beyazperdeye aktardı. The King of Comedy, After Hours, The Color of Money, 80'lerde yönettiği diğer filmler olarak dikkat çekti. Ayrıca 1987'de pop müziğin kralı Michael Jackson'ın efsaneleşen şarkılarından Bad'in klibinin de yönetmenliğini üstlendi.
1990 yapımı Sıkı Dostlar (Goodfellas) filmi, mafya üzerine çekilmiş en iyi filmlerden biri arasına girdi. 90'larda Masumiyet Çağı ve Casino gibi filmleri yönetti. 2000'lerde ise New York Çeteleri (Gangs of New York) filmiyle bir kez daha suç filmlerine döndü. Bu film, aynı zamanda De Niro'dan sonra en çok çalışmaya imza attığı Leonardo DiCaprio'ya yer verdiği ilk film oldu. 2004 yapımı The Aviator'da DiCaprio, ünlü havacı Howard Hughes'ı canlandırdı ve Scorsese'nin bu filmi de daha öncekiler gibi çok sayıda ödül aldı, aralarında 5 adet Oscar da vardır. Scorsese, daha önce defalarca aday olduğu En İyi Yönetmen dalında Oscar ödülünü en sonunda The Departed (2006) filmiyle kazandı. 2010'da Zindan Adası (Shutter Island), 2011'de Hugo, 2013'te Para Avcısı ve 2016'da Silence filmlerini yönetti.
Toplam 5 kez evlenen Scorsese, son evliliğini 1999'da Helen Schermerhorn ile yaptı. Bu evlilikten Francesca adında bir kızı daha dünyaya geldi.
